A testvérek az emberi transzmutáció tiltott alkímiai technikáját hajtják végre annak érdekében, hogy feltámadják, amikor Trisha a pestisben meghal. Ennek eredményeként a transzmutáció visszaüt és a törvényben egyenlő cserével a bal láb és Alphonse Edward egész teste tönkremegy. Edward elveszíti jobb karját, hogy megmentse Alphonse lelkét, és vérpecséttel páncélruhába köti. Roy Mustang felkéri Edwardot, hogy váljon Alphonse testének helyreállítási módszerévé, amelyet egy állami alkimistának kell kutatnia. Edward diadalmaskodik, és protetikus végtagjai, a Fullmetal Alchemist nevévé válik.
Három évvel később az Elrics a legendás Bölcsek kövét keresi céljaik megvalósítása érdekében. Marcoh elküldi a jegyzeteit, hogy megtalálják őket, azonban megtanulják a Kő megalkotásához elengedhetetlen tényezőt az emberi áldozatok. Maes Hughes, Mustang haverja folytatja kutatásukat, de egy álcázott Irigységgel agyonlövik, mert megtalálta a Homunculi stratégiáit.
Izrimmel látva, Elrics megtanulta, hogy az emberi transzmutáció halott születésű gyermekén történt. A szélhámos homunculus Kapzsiság elfogja Alphonse-t, de az Amestris elnöke, Bradley király megmenti, aki Homunculus Wrathként működik. A kapzsiságot ezáltal felolvasztja és visszaszívja a Homunculi kezdeményező Atyja. Winry és Elrics visszatérnek Central Citybe, hogy Hugheshoz menjenek, de megtudják az elmúlását. Maria Ross hadnagyot Hughes gyilkosságának vázolja, de nyilvánvalóan Mustang ölte meg. Edward mégis megtudja, hogy Ross távozását úgy rendezték meg, hogy Mustang az Egyesült Államokból csempészhesse Xingbe, Ling Yao Xingese herceg segítségével. Hohenheimmel Edward újra találkozik, de megveti hosszú tartózkodási ideje miatt.
Az elbeszélés előrehaladtával a Homunculusokkal a főszereplők többször találkoznak. A mustang megöli a kéjt; Mustang és Ling elfogja Falánkat, azonban végül az Irigységet a nullájába és Edward Ling-szerű hasába emeli. A falánk elveszi Alphonse-t, hogy találkozzon Apával, de Ling jobbra homunculussá válik, konkrétan a Kapzsiság legújabb avatárjává, amikor a többiek megszöknek a falánk gyomrából. Az Elriceket szabadon engedik üldözésük folytatására, feltéve, hogy az Atyát nem ellenzik.
Találkozva egy földalatti alagúttal Briggs alatt, Olivier Armstrong tábornok megtalálja az Atyát és az Elricst. Nemzeti transzmutációs csoportot hoz létre, és szándékában áll adni polgárainak, hogy képesek legyenek felemelkedni az istenfélelemig. A kapzsiság helyreáll, elárulja Atya és korábbi önmaga emlékeit, összeállva azután, és Edwarddal, Kimblee Hohenheim kiméra csatlósaival. Hohenheim külön-külön elárulja fiainak, hogy nem halandó, apa négyszáz évvel ezelőtt jobbra élő filozófuskővé változtatta.
Elérkezik az Ígéret Napja, és Atya arra készül, hogy elkezdje a napfogyatkozást és azokat, akik alapvető áldozataiként megkísérelték az emberi transzmutációt. A különféle főszereplők konfliktusban vannak Atya csatlósaival, az összes homunculi lejár. A kényszerített Mustang, valamint az Elrics, Izumi és Hohenheim után összegyűjtik az okokat, amelyek miatt apa aktiválja a nemzeti transzmutációt. Ennek ellenére Scar és Hohenheim aktiválja az ameszteriaiakat, hogy ellenintézkedésekkel megmentsék őket. A kapzsiságot tönkreteszi Atya, bár apa a föld felett áll, ahol a főszereplők megküzdenek vele, hogy megkopja a bölcsek kövét.
Alphonse, akinek páncélját csak az Atyával szembeni utolsó konfliktus tette tönkre, lelkét adja a jobb kar visszaszerzéséhez, aki viszont tönkreteszi Atya kövét, visszaküldve őt Edward igazságának éteri kapujához. Edward elveszíti alkímia-képességét a lélek és Alphonse testének helyreállítása érdekében. Hohenheim látja a sírt, ahol meghal, amikor vigyorog Trisha-val.
